近日，我校苏州医学院药学院任海刚教授、王光辉教授团队与苏州大学附属张家港医院团队，中南大学湘雅医院唐北沙教授、郭纪锋教授团队等合作在《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）发表了题为“Microglial NUS1 deficiency drives dopaminergic neurodegeneration through intercellular iron dysregulation in Parkinson's disease models”的研究论文。研究揭示小胶质细胞驱动的中枢跨细胞病理性铁转运是大脑黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元进行性、选择性损伤的关键机制，为阐明PD发病机制与开发精准干预靶点提供了全新理论支撑和转化方向。
帕金森病（PD）是全球第二大神经退行性疾病，SNpc多巴胺能神经元选择性丢失是其核心病理特征。病理性铁过载诱发的脂质过氧化损伤是SNpc多巴胺能神经元的特征标志，但此脑区铁过载的细胞来源迄今不明。作为脑内主要铁储存细胞，小胶质细胞在PD铁稳态失衡中的作用和机制仍是未解之谜。
NUS1是在我国PD人群中率先发现的风险基因，团队研究发现NUS1编码蛋白NgBR高表达于脑内小胶质细胞，小胶质细胞条件性NUS1缺失可诱发小鼠出现进行性PD样运动障碍及SNpc多巴胺能神经元选择性丢失。机制发现NgBR缺陷会诱发小胶质细胞内质网应激，激活PERK-ATF4-NUPR1信号通路。与经典病理小胶质细胞促炎模式不同，该通路特异性上调铁转运蛋白LCN2的表达和分泌。进一步证实，源自小胶质细胞的荷铁Holo-LCN2（而非Apo-LCN2）可被SNpc多巴胺能神经元特异性高表达的SLC22A17内吞，进而造成神经元铁过载和铁死亡。靶向抑制LCN2/SLC22A17轴或使用铁死亡抑制剂均能显著减轻PD病理损伤及改善运动障碍。该研究阐明，内质网应激作为PD普遍存在的共性病理机制，其驱动的Holo-LCN2/SLC22A17中枢跨细胞病理性铁转运轴是PD发病的重要机制，靶向Holo-LCN2/SLC22A17有望成为不影响机体正常铁代谢的PD精准干预新策略。
我校任海刚教授、王光辉教授，中南大学湘雅医院唐北沙教授、郭纪锋教授为本论文的共同通讯作者，苏州医学院药学院2025届博士毕业生、现苏州大学附属张家港医院刘乐乐助理研究员为论文第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、江苏省重大脑疾病创新药物研发及转化重点实验室、江苏省生物医学基础研究中心、老年病与免疫教育部重点实验室、江苏省国际科技合作计划项目及苏州市重点实验室等多个国家级、省市级平台及项目的资助。
