近日，我校苏州医学院基础医学院吴华教授课题组在《自然 癌症》（Nature Cancer）杂志发表题为 “Intestinal epithelial GSK3β governs fumarate-dependent neutrophil reprogramming to promote colorectal cancer”的研究论文。研究揭示了肠上皮GSK3β通过“代谢—表观遗传级联”驱动TINs向免疫抑制性T3亚群极化、促进结直肠癌免疫逃逸的新机制，并据此提出GSK3β抑制剂联合免疫检查点阻断的治疗策略。吴华为本文通讯作者，苏州医学院何晓顺、杨晓勤、万珊、杨赟、干文娟、刘怡璇、潘祖达、张海怡为本文共同第一作者。
结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是全球高发的消化道恶性肿瘤。尽管免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade, ICB）疗法已在多种肿瘤中展现出强大的抗肿瘤效应，但其在CRC中的获益目前仍主要局限于微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）这一少数亚型的患者，绝大多数微卫星稳定（MSS）CRC 患者仍对ICB耐药。这一耐药的重要原因之一在于，MSS CRC的肿瘤微环境呈免疫抑制状态，突出表现为髓系来源抑制细胞的显著浸润。中性粒细胞是循环中最丰富的固有免疫细胞，作为急性炎症反应的首要应答细胞，具有高度功能可塑性。但其生理性防御功能在肿瘤微环境中被劫持，使肿瘤浸润中性粒细胞（tumor-infiltrating neutrophils, TINs）介导免疫抑制，并与CRC患者的不良预后密切相关。然而，TINs如何响应肿瘤微环境信号的动态变化并完成功能状态转换，其重编程机制又能否作为治疗靶点，仍是肿瘤生物学领域亟待解决的关键科学问题。
该研究综合运用基因工程小鼠模型、单细胞转录组测序、ATAC-seq、ChIP-seq、乳酸化修饰组学、代谢组学及人源结肠肿瘤类器官模型等技术，发现肠上皮细胞内的糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β）是调控T3中性粒细胞极化的关键分子。在分子机制层面，细胞核内 GSK3β 磷酸化连接组蛋白H1FX，促使去泛素化酶 USP43与H1FX解离，介导H1FX经蛋白酶体途径降解；H1FX降解可改变染色质构象、提升染色质开放程度，促使c-Myc与RNA聚合酶Ⅱ富集至糖酵解相关基因启动子区域，大幅上调肿瘤细胞糖酵解水平，导致胞内乳酸大量蓄积。蓄积的乳酸经AARS1介导的乳酸化修饰促使延胡索酸水合酶（fumarate hydratase，FH）功能失活，最终导致肿瘤间质液中致癌代谢物延胡索酸大量蓄积。延胡索酸扩散至肿瘤浸润中性粒细胞内部，一方面抑制组蛋白去甲基化酶KDM2B活性、提高组蛋白H3K36me2修饰水平，从表观遗传层面驱动中性粒细胞向免疫抑制性T3表型重编程；另一方面上调FTH1表达，保护T3中性粒细胞免于铁死亡，使其持续存活并持续压制CD8+T细胞介导的抗肿瘤效应，最终推动结直肠癌的发生发展及免疫治疗抵抗。
基于上述机制，研究团队同步开展了转化治疗探索，选用已进入临床研究的GSK3β 抑制剂Tideglusib进行干预。研究结果表明，Tideglusib靶向抑制GSK3β活性，可阻断下游整套代谢-表观遗传级联反应，减少延胡索酸生成，削弱T3中性粒细胞极化，解除肿瘤局部免疫抑制状态。在自发结直肠癌小鼠模型中，Tideglusib联合免疫检查点抑制剂（抗 PD-1 联合抗 CTLA-4）的组合疗法显著优于单药治疗，能够有效恢复CD8+T细胞的抗肿瘤能力，实现更强的肿瘤控制效果。该研究为免疫治疗耐药的结直肠癌提供了新的治疗策略。
