非对称烷基硫醚结构大量存在于天然产物和药理活性化合物中，因此是药物、天然产物以及农药合成中重要的结构单元，硫醚结构还可以进一步转化为亚砜或砜进而作为重要的合成原料。因此，烷基-芳基硫醚化合物的合成引起了越来越多有机化学家们的重视。近日，我校材料与化学化工学部汪顺义教授、纪顺俊教授研究团队在高效构建非对称烷基硫醚化合物领域又取得了突破性进展（Nature Communications 2018, 9, 2240）。

硫醚是一类非常重要的有机化合物，化学家们对硫醚类化合物的合成及应用的研究从未间断。随着硫化学的发展，过渡金属催化的偶联反应已经成为构建C-S键的重要方法。在传统的合成方法中，研究人员通常选用具有较高反应活性的芳基或烯基卤代物（Csp2-X）与烷基硫源进行偶联来构建烷基硫醚化合物，但是该类方法通常需采用较为苛刻的反应条件，且底物普适性较差（图1a）。亲电性的硫代苯磺酸酯类化合物用于C-S键的构建也见诸报道，然而，传统的合成方法需要使用对氧气和水汽敏感的有机金属试剂作为亲核试剂（图1b）。因此，发展一种简便温和的方法来构建非对称烷基硫醚化合物具有重要的意义。我校材料与化学化工学部汪顺义教授、纪顺俊教授研究团队在Nature Communications上发表了题为“Nickel-catalyzed reductive thiolation and selenylation of unactivated alkyl bromides”的论文（Nature Communications 2018, 9, 2240），研究团队以廉价镍盐为催化剂，在温和条件下实现了烷基溴代物与硫代苯磺酸酯的还原偶联反应，为高效构建非对称烷基硫醚化合物提供了一种新的简便方法。此外，该合成方法还成功用于合成非对称的烷基硒醚化合物（图1c）。

图1. 不对称烷基硫醇化

首先，研究人员对反应条件进行了优化（Table 1），发现以廉价的Ni(PPh3)2Cl2为催化剂，L2为配体，DMF为溶剂时，反应能以几乎定量的收率获得目标产物。

表1. 反应条件的优化

随后，研究人员对非对称烷基-芳基硫醚/硒醚化合物的构建进行底物适用性考察（Table 2）。氰基、烯基、硼酸酯、硅醚、羟基等官能团取代的底物均耐受性优秀。杂环类底物也能顺利参与反应。此外，在最优反应条件下，（硒代）半胱氨酸衍生物也能被成功合成。

表2. 构建烷基-芳基硫醚/硒醚化合物的底物适用性考察

紧接着，研究人员对非对称烷基-烷基硫醚/硒醚化合物的构建进行了底物适用性考察（Table 3）。类似地，反应拓展也表现出优秀的官能团兼容性。

表3. 构建烷基-烷基硫醚/硒醚化合物的底物适用性考察

为了研究该偶联反应的机理，研究人员进行了一系列控制实验，发现加入自由基抑制剂TEMPO能显著抑制反应，因此反应可能涉及自由基历程（图2a）。随后，在反应条件下，硫代苯磺酸酯能反应生成二硫醚化合物，研究人员认为反应中原位生成的零价镍中间体能与硫代苯磺酸酯发生氧化加成反应（图2b）。随后，研究人员发现在没有镍催化剂的情况下反应不能进行，表明反应中并不涉及烷基锰中间体，且硫代苯磺酸酯不能被锰粉还原（图2c）。最后，研究人员发现，使用当量的Ni(cod)2来参与反应，在没有锰粉的情况下，也能得到目标产物，当加入额外的锰粉时，能提高反应的收率（图2d）。

图2. 反应机理研究实验

研究人员通过在线红外对反应进行了动力学研究（图3）。实验结果表明镍催化剂表现出一级动力学，而1a和2a则表现出零级动力学。该结果表明在该反应中，C-Br键和S-S键的断裂较为容易，而镍催化剂的还原是该反应的决速步。

图3. 动力学研究

研究人员还通过自由基钟实验验证了烷基自由基历程。随着镍催化剂用量增加，3e与3e’的比例也随之增加，该结果表明体系中有游离的自由基生成（Table 4）。

表4. 自由基钟实验

最后，研究人员基于以上实验结果，提出了可能的反应机理（图4）。原位生成的零价镍中间体A与硫代苯磺酸酯2发生氧化加成生成二价镍中间体B。B与烷基自由基反应生成三价镍中间体C，C发生还原消除生成产物和D。D与烷基溴代物反应生成烷基自由基和中间体E，E在锰的还原下重新生成A。

图4. 可能的反应机理

总结：该研究团队发展了一种以非活化烷基溴代物和硫代苯磺酸酯为底物，通过镍催化的还原偶联反应来构建非对称硫醚/硒醚化合物的方法。该反应条件温和，底物范围广且具有优异的化学选择性。该项研究成果主要由在读博士生方毅同学完成，部分机理研究得到了德国哥廷根大学Lutz Ackermann教授的支持。该论文的通讯作者是汪顺义教授和纪顺俊教授。该项研究得到了国家自然科学基金（21772137, 21672157）的大力支持。